Estudo desvenda o funcionamento de uma proteína-chave da audição e ajuda a explicar como mutações genéticas podem provocar perda auditiva progressiva.
A compreensão molecular dos mecanismos responsáveis pela audição — e das mutações que levam à surdez e à síndrome de Usher — ganhou novos contornos com a apresentação do pesquisador Nicolas Wolff, do Institut Pasteur (Paris), em seminário realizado no último dia 27 de fevereiro, em São Paulo. Especialista em biologia estrutural integrada, Wolff mostrou como a combinação de técnicas de alta resolução, como Cryo-EM, NMR, cristalografia de raios X, microscopia de super-resolução (STED) e tomografia crioeletrônica, permite desvendar, em escala nanométrica, como se organiza o complexo proteico envolvido na formação das células ciliadas — estrutura necessária para que o som seja convertido em sinal elétrico.
Estrutura atômica e doenças genéticas
Dentro da cóclea — estrutura em espiral localizada no ouvido interno — existem células especializadas chamadas células ciliadas. Elas funcionam como sensores microscópicos: captam vibrações sonoras e as transformam em sinais elétricos que o cérebro interpreta como som. Esse processo depende de conexões extremamente delicadas entre pequenas projeções dessas células, chamadas estereocílios. Quando essas conexões falham, a transmissão do som é comprometida — dando origem a diferentes formas de surdez.
Durante a palestra, o pesquisador apresentou resultados recentes sobre um conjunto de proteínas que formam uma dessas conexões microscópicas, conhecido como ankle link. Essa estrutura atua como uma espécie de “ponte de sustentação” entre os estereocílios durante o desenvolvimento das células ciliadas, garantindo que elas adquiram o formato correto e a organização mecânica necessária para funcionar.
Quando esse mecanismo molecular não se organiza como deveria, as consequências podem ser graves. Alterações em proteínas que compõem esse complexo — como ADGRV1 (também chamada VLGR1), whirlin e PDZD7 — estão associadas à síndrome de Usher tipo 2, condição genética caracterizada por surdez congênita e perda progressiva da visão.
Estima-se que, até 2050, mais de 2,5 bilhões de pessoas no mundo apresentem perda auditiva. Em uma parcela significativa dos casos, a causa está nos genes. Segundo Wolff, mais de 100 genes já foram associados à surdez neurossensorial — forma de perda auditiva decorrente do comprometimento das células sensoriais da cóclea ou do nervo auditivo.
É nesse ponto que a biologia estrutural se torna decisiva. Entender, em nível molecular, como essas proteínas se organizam, interagem e se mantêm estáveis permite identificar exatamente o que acontece quando uma mutação altera esse equilíbrio. Essa abordagem desloca a análise da escala clínica para a escala atômica — onde pequenas alterações estruturais podem ter grandes consequências funcionais. Essa compreensão é considerada etapa fundamental para que, no futuro, possam ser desenvolvidas abordagens terapêuticas mais precisas.
ADGRV1
Um dos destaques da pesquisa apresentada foi o estudo detalhado da proteína ADGRV1. Wolff mostrou que sua equipe conseguiu determinar, em alta resolução, a estrutura dessa proteína em sua forma inativa — resultado inédito para esse receptor de adesão do tipo GPCR. A análise revelou como a molécula se organiza na membrana celular e quais regiões são críticas para sua estabilidade.
Segundo esses estudos, durante o desenvolvimento das células ciliadas, parte dessa proteína é clivada — ou seja, sofre um processamento proteolítico natural — mas a região responsável pela sinalização permanece ativa na célula madura. O achado sugere que o ADGRV1 não atua apenas como elemento estrutural na formação das conexões celulares, mas pode continuar exercendo função regulatória após a maturação da cóclea.
Os pesquisadores também investigaram uma região específica da molécula que funciona como um “módulo de controle”, mostrando como pequenas modificações químicas — como a fosforilação — podem alterar sua conformação e influenciar processos internos da célula. Além disso, a equipe demonstrou que determinadas mutações associadas à surdez alteram a estabilidade dessa região regulatória, comprometendo sua interação com proteínas da via de sinalização intracelular.
Da estrutura isolada ao tecido intacto
Além das análises realizadas com proteínas purificadas em laboratório, Wolff apresentou experimentos conduzidos diretamente em tecido coclear de camundongos. Utilizando microscopia de super-resolução (STED), a equipe conseguiu mapear com precisão nanométrica a posição dessas proteínas nos estereocílios — estruturas microscópicas responsáveis pela detecção do som.
As imagens revelaram diferenças na organização do complexo proteico entre células ciliadas internas, responsáveis pela detecção do som, e externas, que amplificam o som. Essa distinção estrutural ajuda a explicar as diferenças funcionais entre esses dois tipos celulares.
A etapa mais inovadora do trabalho envolveu o uso de tomografia crioeletrônica aplicada a tecidos intactos. A técnica combina congelamento ultrarrápido, microscopia em condições criogênicas e cortes ultrafinos do tecido, permitindo observar complexos proteicos praticamente em seu estado natural. Segundo o pesquisador, trata-se de um avanço significativo na biologia estrutural: a possibilidade de visualizar complexos proteicos diretamente no tecido, aproximando-se da resolução quase atômica, sem isolá-las do ambiente biológico.