Pesquisadores do Brasil, Estados Unidos, Nova Zelândia e Argentina apresentaram novos resultados sobre imunidade treinada, terapias direcionadas ao hospedeiro, respostas antivirais e mecanismos celulares associados à inflamação e à neurodegeneração.
Como infecções passadas influenciam a resposta do organismo a novos patógenos? De que forma a imunidade inata pode ser estimulada para combater doenças infecciosas e até o câncer? Essas foram algumas das questões discutidas na tarde desta sexta-feira (4), durante o primeiro dia do International Symposium on Innate Immunity, realizado na Universidade de São Paulo (USP). Organizado pelo Instituto de Ciências Biomédicas da USP (ICB-USP) e pelo Institut Pasteur de São Paulo (IPSP), com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), o evento reuniu pesquisadores brasileiros e internacionais para debater avanços recentes no estudo da imunidade inata.
A programação da tarde destacou pesquisas sobre proteção imunológica induzida por infecções prévias, novas estratégias terapêuticas para tuberculose, a influência de processos inflamatórios anteriores sobre infecções respiratórias e mecanismos celulares envolvidos em doenças neuroinflamatórias.
Imunidade treinada e proteção além do alvo original
Abrindo a sessão, Alan Sher, do National Institutes of Health (NIH), apresentou uma análise histórica e conceitual sobre os mecanismos de proteção imunológica que ocorrem além do alvo específico de uma infecção ou vacina. O pesquisador discutiu evidências de que a imunidade inata pode adquirir características funcionais duradouras capazes de ampliar a proteção contra diferentes patógenos.
Ao revisar décadas de estudos envolvendo a vacina BCG, Sher destacou que a proteção induzida por determinados estímulos imunológicos depende de uma interação complexa entre imunidade inata e adaptativa.
Segundo ele, trabalhos acumulados ao longo das últimas décadas mostram que a chamada proteção cruzada não pode ser explicada de maneira simples pela atuação isolada de apenas um dos dois braços do sistema imunológico. Ele discutiu modelos nos quais a ativação da imunidade adaptativa pode retroalimentar mecanismos da imunidade inata e ampliar respostas contra alvos não relacionados ao estímulo inicial.
O pesquisador também apresentou estudos que apontam o interferon-gama (IFN-γ) como um importante estímulo para o “priming” e o treinamento de células mieloides e discutiu o possível papel da medula óssea nesses mecanismos. A imunidade treinada envolve a reprogramação funcional de células da imunidade inata, incluindo alterações epigenéticas capazes de modificar a intensidade de respostas a desafios posteriores. Sher ressaltou, porém, que imunidade treinada e proteção cruzada não devem ser consideradas sinônimos. Segundo ele, embora os dois fenômenos estejam relacionados, ainda há evidências de que mecanismos de proteção além do alvo original possam ocorrer sem depender exclusivamente da imunidade treinada clássica.
Nova estratégia busca fortalecer a resposta do hospedeiro contra a tuberculose
Na sequência, Diego Costa, da Universidade de São Paulo, apresentou resultados que exploram uma abordagem diferente para o tratamento da tuberculose. Em vez de agir diretamente sobre a bactéria Mycobacterium tuberculosis, o trabalho busca potencializar mecanismos naturais de defesa do próprio organismo.
O foco da pesquisa é a via de sinalização formada pela proteína GAS6 e pelos receptores AXL e MERTK, envolvidos no reconhecimento e na remoção de células apoptóticas pelos macrófagos. Segundo Costa, experimentos em modelos animais mostraram que a administração de GAS6 foi capaz de reduzir a carga bacteriana e a área de tecido pulmonar inflamada. Em experimentos celulares, o tratamento também aumentou a eferocitose — processo pelo qual macrófagos removem células apoptóticas — e melhorou o controle da replicação bacteriana.
Costa ressaltou que as terapias direcionadas ao hospedeiro não pretendem substituir o tratamento antibiótico da tuberculose, mas atuar de forma complementar, fortalecendo mecanismos de defesa ou reduzindo respostas inflamatórias prejudiciais. Os resultados apresentados sugerem que a modulação dessa via pode representar uma nova possibilidade de terapia direcionada ao hospedeiro para a tuberculose.
O legado imunológico das infecções
A pesquisadora Kerry Hilligan, do Malaghan Institute of Medical Research, da Nova Zelândia, abordou como infecções e processos inflamatórios anteriores podem deixar alterações duradouras no microambiente pulmonar e influenciar a resposta a futuras infecções respiratórias.
Em diferentes modelos experimentais, o grupo demonstrou que tipos distintos de inflamação deixam marcas imunológicas duradouras no tecido pulmonar. Entre os exemplos apresentados estão estudos com BCG, infecções por helmintos e infecções fúngicas.
Os resultados mostraram que diferentes experiências inflamatórias anteriores podem favorecer a resistência a infecções virais por mecanismos distintos. No modelo envolvendo BCG administrada por via intravenosa, a proteção contra o SARS-CoV-2 esteve associada à ação do IFN-γ sobre células não hematopoéticas do pulmão, incluindo o epitélio respiratório. Em animais previamente infectados por helmintos, houve recrutamento mais eficiente de células T CD8 específicas para o vírus, acompanhado de redução mais rápida da carga viral nos pulmões. Já após uma infecção fúngica prévia, os animais apresentaram maior sobrevivência e pulmões mais preservados, mesmo sem redução equivalente da carga viral, sugerindo menor imunopatologia.
Em conjunto, os resultados indicam que os pulmões podem carregar uma espécie de “memória” de experiências inflamatórias anteriores, capaz de alterar a maneira como o organismo responde a novos desafios infecciosos.
Segundo a pesquisadora, compreender esses efeitos pode abrir novas possibilidades para explorar essas respostas em estratégias futuras de proteção do hospedeiro.
Diversidade das células dendríticas amplia compreensão da resposta imune
A heterogeneidade das células dendríticas foi tema da apresentação de Fernando Sulczewski, da USP. O pesquisador discutiu como avanços recentes em técnicas de sequenciamento de célula única e caracterização celular vêm revelando uma diversidade muito maior dessas células do que se imaginava anteriormente. O destaque da palestra foi a caracterização das chamadas transitional dendritic cells (tDCs), uma população celular identificada recentemente e que apresenta características intermediárias entre diferentes grupos clássicos de células dendríticas.
Os estudos apresentados indicam que essas células possuem assinatura molecular distinta e uma trajetória de desenvolvimento definida, compartilhando um progenitor da medula óssea com as células dendríticas plasmocitoides. Os resultados também sugerem que as tDCs participam da modulação de respostas inflamatórias durante infecções virais. Dados apresentados na palestra indicaram ainda que essas células podem constituir uma importante fonte de IL 1β em resposta à infecção viral, contribuindo para processos inflamatórios sistêmicos.
Os dados apresentados também mostram como novas tecnologias estão levando à revisão da classificação tradicional das células dendríticas, com a identificação de novas populações, origens celulares e funções. O pesquisador apresentou ainda resultados que investigam como a malária afeta o desenvolvimento dessas células na medula óssea. Nos modelos estudados, a infecção provocou redução de diferentes populações de células dendríticas e também de seus progenitores na medula óssea, indicando uma alteração do processo de desenvolvimento dessas células durante a doença.
Defesa intestinal depende da cooperação entre imunidade inata e adaptativa
Já Leandro Araújo, da USP, discutiu o papel das células linfoides inatas do grupo 3 (ILC3s) na proteção do intestino. Utilizando um modelo experimental desenvolvido especificamente para eliminar as ILC3s preservando o desenvolvimento normal das células T CD4 e CD8, o grupo demonstrou que as ILC3s desempenham papel essencial na resposta inicial contra infecções bacterianas intestinais.
Os resultados indicaram que, diante de infecções mais intensas, a ausência dessas células compromete gravemente a proteção do hospedeiro. Em infecções menos severas, porém, linfócitos T produtores de IL-17 e IL-22 conseguem compensar parcialmente essa deficiência. Os dados indicam, assim, uma complementaridade entre os componentes inato e adaptativo da imunidade de mucosas: as ILC3s são especialmente importantes nas fases iniciais da resposta, enquanto as células T podem assumir parte dessa função ao longo da infecção.
Inflamação cerebral e perda neuronal
A última apresentação da tarde foi conduzida por Guillermo Giambartolomei, da University of Buenos Aires, que discutiu mecanismos pelos quais células da micróglia podem contribuir para a morte neuronal durante processos neuroinflamatórios.
O pesquisador apresentou evidências de que neurônios podem ser eliminados não por processos tradicionais de morte celular, mas por meio da fagocitose realizada por micróglias ativadas, fenômeno conhecido como fagoptose.
Nos experimentos apresentados, os neurônios fagocitados estavam vivos e apresentavam poucos sinais de apoptose ou necrose, indicando que a fagocitose não era simplesmente uma consequência da morte celular, mas podia ser a própria causa da perda neuronal.
Os estudos mostraram que esse processo depende da ação coordenada de duas vias inflamatórias distintas: a IL-6 aumenta a capacidade fagocítica da micróglia, mas não é suficiente, isoladamente, para provocar a morte dos neurônios. Já a sinalização por interferons do tipo I controla mecanismos associados à produção de óxido nítrico, que contribui para o estresse neuronal.
Os resultados ajudam a mostrar como diferentes mediadores inflamatórios podem controlar funções distintas da micróglia — como a capacidade de fagocitar células e a produção de moléculas reativas — e como a combinação desses mecanismos pode contribuir para a perda de neurônios em processos neuroinflamatórios. O pesquisador destacou ainda que fenômenos semelhantes foram observados em outros modelos experimentais, incluindo infecção pelo vírus Zika, exposição a LPS e estudos relacionados à doença de Alzheimer, sugerindo que esse mecanismo pode ter relevância ampla em diferentes contextos de neuroinflamação e neurodegeneração.